mRNA文献解读丨mRNA介导的仿生纳米药物可为脑部疾病治疗提供新思路
2023年3月，河南大学-澳大利亚麦考瑞大学生物医学联合创新中心（jcbi）的师冰洋教授团队在nano today上发表了题为“non-invasive pten mrna brain delivery effectively mitigates growth of orthotopic glioblastoma”的文章，开发了一种新型mrna纳米药物abnps@mrna，提高了bbb通透性和肿瘤细胞靶向能力，在小鼠胶质母细胞瘤（gbm）模型中成功递送pten mrna，抑制了gbm的生长。
背景
mrna的不稳定性、无法通过血脑屏障（blood-brain barrier，bbb）和缺乏肿瘤靶向性，阻碍了mrna在脑疾病治疗中的进一步应用。因此，亟需开发可以克服这些障碍的新的纳米药物，使mrna脑部递送疗法用于脑疾病治疗成为可能。pten基因是一类肿瘤抑制基因编码一种可直接拮抗pi3k-akt通路的脂质磷酸酶。研究发现，该基因在20%-40%的gbm中存在变异或失活的情况。因此，作者试图采用红细胞膜伪zhuan的仿生纳米颗粒平台选择性地将pten mrna穿过bbb输送到大脑中以靶向gbm。
纳米药物的设计
为了应对上述挑战，研究人员设计了一种新的mrna纳米药物(abnps@mrna)：（1）apoe多肽的修饰能够大大提高药物在脑肿瘤病灶部位的积累；（2）基于细胞膜的仿生策略能够有效的实现免疫逃逸；(3）肿瘤微环境响应的特性能够促进mrna在肿瘤部位的高效释放。使用阳离子聚乙烯亚胺（pei）以n/p比为10紧密缩合mrna以获得pei-mrna复合物，然后用电荷转换的柠康酸酐接枝的聚-l-赖氨酸（pll-ca）包被以获得nps@mrna。再用载脂蛋白e (apoe)肽修饰的红细胞膜(ab)囊泡融合获得abnps@mrna仿生纳米粒子。
图1 abnps@mrna的合成
abnps@mrna的治疗效果
作者对携带pten突变u87mg-luc原位异种移植物的小鼠每2天尾静脉注射一次abnps@pten mrna，总共五次，评估其体内抗肿瘤功效（图2a)。接受 abnps@egfp mrna或pbs的小鼠显示出快速的肿瘤生长，而用abnps@pten mrna 治疗显著抑制了肿瘤生长（图2b)。第20天切除的全脑切片的苏木精-伊红(h&e)染色显示，abnps@pten mrna处理的小鼠的肿瘤大小明显小于abnps@egfp mrna、bnps@pten mrna或pbs组（图2c)。生物发光强度的量化进一步证实了 abnps@pten mrna有效抑制gbm肿瘤（图2d）。重要的是，在用abnps@pten mrna 或bnps@pten mrna处理期间，小鼠的体重没有显著变化，然而接受abnps@egfp mrna或pbs的对照组都经历了快速体重减轻现象（图2e）。kaplan-meier生存曲线显示，用abnps@pten mrna治疗显著增加中位生存期至49天，显著长于abnps@egfp mrna（25天）、bnps@pten mrna（31天）或pbs（23天）(图2f)。
图2 在u87mg原位gbm异种移植物中通过abnps@mrna nps递送pten mrna
之后开发了稳定的表达荧光素酶的患者来源的csc2细胞，以建立基于生物发光的简便原位gscs pdx小鼠模型，以研究pten mrna nps的治疗效果（图3c）。与u87mg小鼠模型类似，abnps@pten mrna处理显著抑制了肿瘤生长（图3d，3e）。从携带csc2-luc肿瘤的小鼠中切除的大脑的h&e染色证实了肿瘤生长的抑制（图 4f）。重要的是，用abnps@pten mrna处理的小鼠显示中位生存时间延长为40天，明显长于接受abnps@egfp mrna（25.5天）、bnps@pten mrna（29天）或 pbs（23天)(图3g)。western blotting结果显示abnps@pten mrna引起pten蛋白上调（图3h）。tunel图像进一步显示abnps@pten mrna纳米颗粒在gscs肿瘤组织中诱导显著的细胞凋亡（图3i)。此外，与对照组相比，abnps@pten mrna组切除的肿瘤组织切片中ki67细胞增殖标志物表达较低，cc3凋亡标志物表达较高（图3j，3k）。
图3 在原位gbm干细胞异种移植物中通过abnps@mrna nps递送pten mrna
综上所述，该仿生纳米药物在u87mg及csc2胶质瘤干细胞原位荷瘤小鼠模型中均具有良好的治疗效果，能显著抑制肿瘤增长并延长小鼠生存时间，且无明显毒副作用。因此该仿生纳米药物为胶质瘤的基因治疗提供了新的思路。
参考文献：
1.liu y, zhang d, an y, et al. non-invasive pten mrna brain delivery effectively mitigates growth of orthotopic glioblastoma[j]. nano today, 2023, 49: 101790.
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纳米药物的设计
为了应对上述挑战，研究人员设计了一种新的mrna纳米药物(abnps@mrna)：（1）apoe多肽的修饰能够大大提高药物在脑肿瘤病灶部位的积累；（2）基于细胞膜的仿生策略能够有效的实现免疫逃逸；(3）肿瘤微环境响应的特性能够促进mrna在肿瘤部位的高效释放。使用阳离子聚乙烯亚胺（pei）以n/p比为10紧密缩合mrna以获得pei-mrna复合物，然后用电荷转换的柠康酸酐接枝的聚-l-赖氨酸（pll-ca）包被以获得nps@mrna。再用载脂蛋白e (apoe)肽修饰的红细胞膜(ab)囊泡融合获得abnps@mrna仿生纳米粒子。
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