Cell Reports | 阐释肾上腺素受体的多样性和配体的选择性——α2型受体晶体结构解析
人肾上腺素受体是g蛋白偶联受体，是重要的药物靶标。目前已知肾上腺素受体有三类（α1, α2和β）九种亚型（α1a, α1b, α1d, α2a, α2b, α2c, β1, β2和β3）。2007年，β2肾上腺素受体的非激活这是*个人源g蛋白偶联受体的晶体结构，是g蛋白偶联受体结构解析的重大突破。2011年，β2肾上腺素受体和g蛋白的复合物结构获得解析，该工作获得了2012年诺贝尔化学奖。这些结构的解析*地推动了人们对g蛋白偶联受体（特别是β肾上腺素受体）机理的理解。然而，三类肾上腺素受体偶联的g蛋白不同：α1, α2和β类分别偶联gq、gi和gs。通过序列比对，也可以发现三类受体的配体结合口袋也有明显区别。对肾上腺素受体下游信号选择的多样性以及配体的亚型选择性的理解，一直受制于缺乏α类受体的三维精细结构。
2019年12月3日，上海科技大学赵素文和钟桂生课题组在cell reports上共同发表两篇论文，报道了两个α类受体的三个晶体结构，阐释了肾上腺素受体多样性和配体特异性的机理。
在“structural basis of the diversity of adrenergic receptors”一文中，作者通过解析α2a受体与部分激动剂和抑制剂的复合物结构，辅助细胞信号实验和计算生物学，分析阐明了在肾上腺素受体家族中序列多样性是如何导致功能多样性的。
α2a受体的两个结构整体非常相似，而配体结合口袋的多个残基（包括在肾上腺素受体中不保守的f4127.39）则发生了剧烈的构象变化。通过观察结构和突变实验，研究人员解释了影响配体选择性的重要氨基酸f4127.39的功能：f4127.39是配体结构口袋的“盖子”，它与口袋中的另外三个芳香氨基酸一起形成了一个芳香笼来结合配体中的正电基团，使配体结合时空间和能量效应俱佳。突变f4127.39会使α2a受体的*激动剂和部分激动剂均丧失效力。
α2a受体具有双重药理学效应：激动剂浓度较低时，α2a受体主要和gi偶联；激动剂浓度较高时，与gs的偶联占据更主导的地位。相应地，在临床中，α2a受体部分激动剂的效果比*激动剂要好，如用于降压的可乐定(clonidine)和用于icu镇静（在我国也广泛用于手术麻醉）的右美托咪定(dexmedetomidine)都是α2a受体的部分激动剂。为了更好地理解α2a受体的部分激活性(partialagonism)，研究人员对多个已知的α2a受体*激动剂和部分激动剂进行了分子对接，他们发现可以用配体与y3946.55形成氢键与否，来区分α2a受体的部分激动剂和*激动剂。作者还发现了三个氨基酸（y3946.55，i13934.51和k14434.56，*个位于配体结合口袋，后两个位于g蛋白结合口袋）对α2a受体的g蛋白选择性具有重要作用。精心设计的三个突变体y3946.55n，i13934.51a和k14434.56a，在细胞信号实验中对部分激动剂的刺激均表现出gi通路的偏好性，而gs通路的活性遭到削弱甚至*被抑制。
图1：α2a受体中对配体结合（紫色）和g蛋白通路偏好性（红色）起关键作用的残基
而在“molecular mechanism for ligand recognition and subtype selectivity of α2c adrenergic receptor”文章中，作者展示了α2c受体的三维结构，并通过分子对接、功能实验等手段揭示了α2亚型受体的结构特异性，为相关药物研发提供了分子基础。
通过将α2c受体与α2a受体的结构进行对比和巧妙的嵌合体设计，作者发现α2c与α2a的结构主要差异存在于胞外域。在α2c受体口袋边沿，d206ecl2-r409ecl3-y4056.58形成氢键-盐桥互作网络，特异地影响了α2c受体选择性拮抗剂jp1302和opc-28326的作用。而在α2a受体口袋上方，由y98ecl1、r187ecl2、e189ecl2和r4057.32形成的互作网络直接遮盖了部分入口，使得jp1302和opc-28326这些较大的分子可能被阻挡在外。细胞信号实验结果也显示，破坏y98ecl1-r187ecl2-e189ecl2-r4057.32互作网络并添加d206ecl2-r409ecl3-y4056.58相互作用得到的α2a嵌合体对jp1302和opc-28326有着很好响应。
图2：α2car-rs79948复合物的结构和决定α2肾上腺素受体亚型选择性的胞外域
这两篇文章很好地阐述了肾上腺素受体的多样性和α2受体的配体选择性，为基于精细三维结构的下一代α2受体药物开发奠定了基础。
在这两篇论文中，均使用珀金埃尔默的envision微孔板检测仪对gpcr的camp实验进行定量测定。同时，在α2受体的配体结合实验中，珀金埃尔默提供了从放射性受体拮抗剂、耗材(unifilter gf/b)到放射性微孔板检测仪microbeta的整体解决方案。珀金埃尔默为中国科学家药物研发加油助力。
扫描下方二维码，或点击文末“阅读原文”，即可查看论文原文。
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2019年12月3日，上海科技大学赵素文和钟桂生课题组在cell reports上共同发表两篇论文，报道了两个α类受体的三个晶体结构，阐释了肾上腺素受体多样性和配体特异性的机理。
在“structural basis of the diversity of adrenergic receptors”一文中，作者通过解析α2a受体与部分激动剂和抑制剂的复合物结构，辅助细胞信号实验和计算生物学，分析阐明了在肾上腺素受体家族中序列多样性是如何导致功能多样性的。
α2a受体的两个结构整体非常相似，而配体结合口袋的多个残基（包括在肾上腺素受体中不保守的f4127.39）则发生了剧烈的构象变化。通过观察结构和突变实验，研究人员解释了影响配体选择性的重要氨基酸f4127.39的功能：f4127.39是配体结构口袋的“盖子”，它与口袋中的另外三个芳香氨基酸一起形成了一个芳香笼来结合配体中的正电基团，使配体结合时空间和能量效应俱佳。突变f4127.39会使α2a受体的*激动剂和部分激动剂均丧失效力。
α2a受体具有双重药理学效应：激动剂浓度较低时，α2a受体主要和gi偶联；激动剂浓度较高时，与gs的偶联占据更主导的地位。相应地，在临床中，α2a受体部分激动剂的效果比*激动剂要好，如用于降压的可乐定(clonidine)和用于icu镇静（在我国也广泛用于手术麻醉）的右美托咪定(dexmedetomidine)都是α2a受体的部分激动剂。为了更好地理解α2a受体的部分激活性(partialagonism)，研究人员对多个已知的α2a受体*激动剂和部分激动剂进行了分子对接，他们发现可以用配体与y3946.55形成氢键与否，来区分α2a受体的部分激动剂和*激动剂。作者还发现了三个氨基酸（y3946.55，i13934.51和k14434.56，*个位于配体结合口袋，后两个位于g蛋白结合口袋）对α2a受体的g蛋白选择性具有重要作用。精心设计的三个突变体y3946.55n，i13934.51a和k14434.56a，在细胞信号实验中对部分激动剂的刺激均表现出gi通路的偏好性，而gs通路的活性遭到削弱甚至*被抑制。
图1：α2a受体中对配体结合（紫色）和g蛋白通路偏好性（红色）起关键作用的残基
而在“molecular mechanism for ligand recognition and subtype selectivity of α2c adrenergic receptor”文章中，作者展示了α2c受体的三维结构，并通过分子对接、功能实验等手段揭示了α2亚型受体的结构特异性，为相关药物研发提供了分子基础。
通过将α2c受体与α2a受体的结构进行对比和巧妙的嵌合体设计，作者发现α2c与α2a的结构主要差异存在于胞外域。在α2c受体口袋边沿，d206ecl2-r409ecl3-y4056.58形成氢键-盐桥互作网络，特异地影响了α2c受体选择性拮抗剂jp1302和opc-28326的作用。而在α2a受体口袋上方，由y98ecl1、r187ecl2、e189ecl2和r4057.32形成的互作网络直接遮盖了部分入口，使得jp1302和opc-28326这些较大的分子可能被阻挡在外。细胞信号实验结果也显示，破坏y98ecl1-r187ecl2-e189ecl2-r4057.32互作网络并添加d206ecl2-r409ecl3-y4056.58相互作用得到的α2a嵌合体对jp1302和opc-28326有着很好响应。
图2：α2car-rs79948复合物的结构和决定α2肾上腺素受体亚型选择性的胞外域
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