呼出气挥发性有机物传感器在疾病诊断中的研究进展
呼出气挥发性有机物传感器在疾病诊断中的研究进展
范蕴非1, 陈曦1,2通讯作者chenxi_0129
1. 北京大学环境科学与工程学院，北京 100871;
2. 深圳市建筑科学研究院有限公司
收稿日期: 2019-04-23; 数字出版日期: 2019-06-09 13:07:00
基金项目: 国家重点基础研究发展计划(973计划)(2015cb553401)
作者简介: 范蕴非(1993 – )，女，重庆人，硕士在读，研究方向：环境健康。
通讯作者: 陈曦，：chenxi_0129
摘要：人体呼出气挥发性有机物(volatile organic compounds，vocs)分析在疾病初筛和早期识别中的应用愈发受到关注。目前，呼出气vocs的检测方法主要有质谱、色谱等较大型分析仪器和气体传感器两种。与大型仪器相比，气体传感器体积小，成本低、操作简单，在大规模人群呼出气vocs的检测中有良好的应用前景。本文总结了研究中重点关注的呼出气vocs传感器的原理、性能、特征和改进方向，以及传感器阵列和电子鼻技术在呼出气vocs疾病诊断中的应用，探讨了呼出气vocs传感器在进行疾病识别研究中面临的主要问题和发展方向，旨在为进一步研究提供参考。
关键词：气体传感器 呼出气分析 挥发性有机物(vocs) 疾病诊断
人体呼出气中的挥发性有机物(volatile organic compounds，vocs)很多来自于人体内源性的生理和病理反应，采集过程简单无创，未来很可能成为一种疾病早期识别和连续监控的重要标志物。目前，很多人群研究已经发现呼出气vocs种类和水平的变化与多种疾病的发生存在关联[1 – 5]。如丙酮、二甲基硫醚、异戊二烯、丁醇、硝酸甲酯以及一些长链烷烃和苯系物在糖尿病患者的呼出气中存在水平异常[1, 5 – 6]。苯、丙醇、苯乙烯、戊烷等在多项研究中均被识别为肺癌的可能标志物[4]。庚酮、戊酮等醛酮类vocs以及乙烷、戊烷等烷烃被证明与多种呼吸系统慢性疾病，如慢肺阻、肺部纤维化、哮喘等存在显著的关联[7 – 10]。虽然开展的研究相对较少，在乳腺癌、食道癌、帕金森和阿兹海默症、慢性肾病、肝硬化患者的呼出气中同样被发现可能存在疾病特异性的vocs[11 – 14]。
目前，用于疾病判别或诊断的呼出气vocs检测方法主要有2类：分析仪器法和传感器法。分析仪器法一般使用不同类型的质谱设备，如气相色谱质谱和质子转移质谱，配合固相萃取和热脱附等前处理方法，进行呼出气vocs的定性和定量分析[8, 11, 15]。这种方法的优势在于可以同时分析多种呼出气vocs的准确水平及在不同人群中的差异，快速确定疾病特异性的vocs种类。但是，由于各类分析仪器的操作难度高，且专业性较强，难以保证在不同研究中使用相同的仪器和统一的操作流程进行呼出气vocs分析[7]。导致不同研究中使用不同仪器筛选的同一类疾病相关的呼出气vocs在种类和水平上存在较大差异。另外，由于大型仪器进行vocs分析的人力和经济成本较高，短时间内很难得到大样本量的具有人群代表性的疾病特异性vocs信息，阻碍了vocs发展成为疾病标志物和诊断产品的进程。
气体传感器是目标气体与传感器材料发生吸附或氧化还原等反应，引起传感器材料某些性质发生变化，通过监测响应信号的变化对样本中目标气体进行定性定量分析的小型化装置[16 – 17]。目前气体传感器的目标气体主要有可燃气体(co、h2等)，有毒气体(nh3、nox等)，以及人体呼出气vocs等[13, 18 – 19]。根据传感器的原理和材料，气体传感器的类型有半导体型、电化学型、质量型、光学型、气相色谱型、接触燃烧型等[13 – 14]。应用传感器法进行疾病特异性vocs筛选是对大型仪器法的有效补充，因为传感器相对更为便携，分析成本和操作难度更低，适用于验证疾病特异的呼出气vocs在大人群中的浓度水平，确定影响呼出气vocs水平的因素，以及进行后续的商品化应用[13]。本文针对目前疾病识别类vocs传感器的优势和劣势，使用呼出气vocs传感器进行疾病识别的应用前景综述如下。
1 概 论
目前常用几种气体传感器的性能特征见表1。其中金属半导体传感器尺寸小、操作方便，稳定性好，成本低，应用较为广泛，但需要高温操作，大多需要通过材料掺杂以改进传感器性能[20 – 23]；硅纳米线及碳基纳米材料自身吸附性很差，需要通过功能化修饰获得对特定vocs的吸附能力[24 – 27]；质量型采样器灵敏度高，检测限低，可常温操作，但成本较高，易受环境干扰[28 – 30]；比色传感器操作难度低，成本低，但响应时间长，需要配合光谱或成像设备[31 – 32]；传感器阵列可以响应多种vocs，通过特征图谱进行疾病判断，但制备及操作方法相对复杂，一般来说，无法准确检测某一种vocs的浓度水平[33 – 35]。
2 常见传感器类型
半导体型传感器是指传感器材料与吸附的气体分子发生作用，产生电荷转移，并通过电学信号响应来进行气体检测的一类传感器。半导体传感器具有尺寸小，输出信号简单，易于批量制备的特点，应用广泛。根据构造和原理，半导体传感器可进一步分为电阻型和非电阻型，后者包括场效应晶体管型和电容型半导体传感器等[43]。
2.1 金属氧化物半导体传感器
金属氧化物半导体传感器是目前研究及商业化应用泛的一类传感器。以金属氧化物作为材料的气体传感器，可以通过与vocs发生氧化还原反应引起的电子转移和电导率变化指示vocs浓度[44]。目前，用于疾病识别的金属氧化物传感器主要包括氧化锌、氧化钨、氧化铁、氧化钛、氧化镉、氧化锡等及其混合氧化物[20 – 22]。金属氧化物传感器用于呼出气vocs分析的优势在于制作和操作简单，响应快且稳定，便于整体转移，性价比高。传感器的主要劣势在于在呼出气带来的高湿度环境下物种分辨率较低，检测限较高(> 10 ppm)[36]。另外，高温操作条件导致金属氧化物传感器功耗极大，损耗严重，也难以被改造成可穿戴的民用医疗监测设备[23]。
2.1.1 传感器的重新设计与表面修饰
很多研究致力于通过重新设计纳米结构或者使用贵金属进行表面修饰来提高金属氧化物传感器的物种分辨率和对低浓度vocs的催化氧化能力[36]。重新设计结构的目的是提高传感器金属氧化物部分的活性接触面积，目前主要是将其制作成线状、管状和带状等一维结构。但是除尚不成熟的电化学阳极氧化法之外，大多数纳米金属氧化物的溶剂热反应重构方法成本均偏高，难以批量进行[37]。增加反应面积后的纳米金属氧化物反应活性很高，高温下稳定和耐损性能相比于普通金属氧化物传感器有所降低，合成过程中增加煅烧和退火处理可以一定程度上避免传感器使用寿命过短。使用贵金属，如钯、银、金、铂、钴、铜等进行表面修饰的目的是提高金属氧化物催化氧化的速率，这是目前该类传感器的一个主要改进方向[45]。如kim等[36]在使用金修饰三氧化二铁纳米管传感器进行呼出气中丙酮的分析，350 ℃的工作环境下，传感器检测限达到304 ppb，在50%相对湿度条件下仍然能够有效地区分丙酮与其它气体，暴露于50 ppm的丙酮之后3 s内即出现电阻变化峰值，214 s后恢复正常状态。
2.1.2 传感器的紫外光照射
紫外光照射可以引起金属氧化物表面的氧化基团活化，降低传感器的操作温度，提升传感器的检测能力和使用寿命[46]。另外，由于紫外线对于很多气体分子的去除能力均很强，所以可明显缩短金属氧化物传感器测量呼出气vocs后的恢复时间[23]。如jaisutti等[20]开发出一种p型掺钠氧化锌纳米vocs传感器，在5 mw·cm–2强度的紫外光照射和40 ℃室温条件下，该传感器在100 ppm丙酮接触前后电阻比为3.35，反应时间为18 s，恢复时间为63 s，传感器在80 %的相对湿度下仍能够正常运行，检测限为200 ppb。
2.2 非金属氧化物纳米材料半导体传感器
除金属氧化物外，非金属纳米材料也可作为气体传感器的半导体材料，如有机聚合物、硅纳米线、碳纳米管和石墨烯等。有机聚合物(聚吡咯、聚苯胺等)气体传感器制备方法多样，可在室温操作，具有高选择性，但对湿度较为敏感[47 – 48]。硅纳米线、碳纳米管等非金属纳米材料在尺寸、比表面积，可使用微纳技术进行集成化制备等方面具有天然优势，在呼出气vocs传感器，尤其是传感器阵列的商业化应用中具有较高潜力，但制备过程中需要筛选出对目标气体分子具有高特异性和灵敏度的掺杂材料或功能化修饰方法，增加了标准化批量制备的难度和成本。
2.2.1 硅纳米线场效应晶体管
具有成熟的制备工艺，可直接应用于气体传感器中，但其本身对vocs的吸附性较差，需要通过有机物修饰提高其对某种或某类vocs的响应，增加了制备难度[24]。与电阻型半导体传感器相比，场效应管结构可以输出多种响应信号，因此，使用单一硅纳米线场效应晶体管结合模式识别技术，可以得到多种目标物质的浓度水平，是vocs传感器研究中一个新的发展方向[49 – 50]。wang等[50]通过单一硅纳米线场效应晶体管气体传感器的多种参数与神经网络分析方法结合，得到了己烷、乙醇等11种vocs的浓度水平。shehada等[49]使用单一硅纳米线场效应晶体管检测胃癌与健康人群的呼出气vocs，通过模式识别方法，判别胃癌与健康人群的准确率大于85%。
2.2.2 碳纳米管和石墨烯
作为新兴的碳基纳米材料，具有特殊的孔隙结构和高比表面积，可以吸附vocs作为电子受体或电子供体。此外，还具有尺寸小，可在柔性衬底上制备，室温操作，对环境的灵敏度高等优势[27]，但其本身只对nh3、h2o等能够产生强吸附的极性气体分子产生较快响应。因此，需要使用有机聚合物对碳纳米管进行功能修饰，得到具有物种灵敏和快速响应的传感器。nag等[25]使用多面体低聚倍半硅氧烷对碳纳米管进行修饰，筛选出对丙烷和环己烷具有高特异性的碳纳米管传感器，在50%的相对湿度下仍具有ppm级别的分辨率。emam等[26]使用普鲁士蓝修饰还原氧化石墨烯，使得该传感器对阿兹海默症的特征voc丁羟甲苯的检测限由5 ppm降低至0.02～1 ppb。
2.3 质量型气体传感器
质量型气体传感器通过目标物质与在电场中振动的压电材料作用引起声波信号的频率、波速等参数发生变化，分析目标vocs浓度水平[39, 51]。声波参数的变化主要由压电材料质量改变引起，因此，称为质量型传感器。与其他传感器相比，质量型传感器响应快，灵敏度高，理论检测限可到ng级别，但制备难度及成本较高，容易受到环境干扰。此外，压电晶体本身对气体没有选择性，需要涂覆敏感涂层[28 – 30]。
2.3.1 石英晶体微天平
石英晶体微天平是利用石英晶体的逆电压原理进行检测的质量传感器，吸附vocs后，石英电极表面质量发生改变，引起晶体震动频率变化，通过频率信号变化测定vocs种类及浓度[30]。它是一种体声波传感器，声波在晶体内传播。其响应时间短，灵敏度高，可室温操作，与表面声波传感器相比，石英晶体传感器电路简单，稳定性好，但成本较高。
2.3.2 表面声波传感器
表面声波是指声波在晶体表面传播，声波能量聚集在晶体表面，频率波动更大，因此，表面声波传感器具有更高的灵敏度和检测范围，但电路也更为复杂，且频率抗干扰性低于石英晶体微天平传感器[28 – 29]。
选择稳定、高特异性的表面涂层是质量型传感器的研究重点之一[52 – 53]。huang等[38]使用金属 – 有机配合物mil-101作为石英晶体微天平涂层，探究材料对正己烷、甲苯、甲醇、丁酮、二氯甲烷和正丁胺在不同温度下的吸附特性，发现与活性炭相比，mil-101对vocs有更强的吸附能力，其中对正丁胺吸附能力(12.8 mmol/g)，正己烷弱(0.08 mmol/g)，不同物质的吸附能力受温度的影响不同。liu等 [39]使用分子印迹溶胶-凝胶方法制备对醛类物质具有特异性识别的石英晶体微天平传感器，发现传感器对每个目标的响应强烈依赖于分子印迹溶胶-凝胶方法的基质前体、功能单体和模板分子，终从13个分子印迹溶胶-凝胶材料中筛选出的5个通道组成的传感器阵列显示出对醛类物质的高识别能力。
2.4 比色传感器
比色传感器是利用传感器材料的光学性质改变作为输出信号，使用光谱或成像技术进行检测的光学传感器。其优势在于可视，易制备，可室温操作，但其响应时间较长，且信号处理较复杂。比色传感器大多依赖于显色剂与目标物质的显色反应。cha等[40]利用醋酸铅与硫化氢生成褐色硫化铅的反应过程，制作具有高热稳定性，大量反应位点的醋酸铅纳米纤维，这种传感材料可以在90%的相对湿度下检测低至400 ppb的硫化氢，可作为用于诊断口臭的高性能比色传感器。呼出气vocs检测中一般使用多种显色剂制成比色传感阵列，识别vocs组成的特征比色图谱[31 – 32]。zhong等[31]使用多种酸碱显色剂，氧化还原显色剂等构成36位比色传感器阵列，对肺癌患者及健康人群呼出气vocs中的烷烃、酮、醇、苯及衍生物、异戊二烯等20种特定vocs进行检测，响应时间为4 min，准确率在90%以上，且在不同湿度环境下具有高重现性和稳定性。
2.5 电子鼻和传感器阵列
按照检测时对呼出气vocs的选择性来区分，优良的传感器可以分为两类：一类是对单一vocs物种特异性*的传感器，另一类是半选择性传感器[33]。半选择性传感器的优势是可以模拟人类的嗅觉系统，配合模式识别和分类算法进行灵活的组合，形成“传感器阵列”，同时对疾病相关的多种vocs响应。这种特性适应于疾病诊断的真实应用场景，目前，开发比较成熟的疾病诊断产品被称作“电子鼻”[14]。传感器阵列本身不是一种单一气体传感器，而是一种传感器的应用方式。疾病和健康人群间具有多种差异vocs，传感器阵列和电子鼻技术弥补了传统单一传感器无法响应多种vocs的缺点，也不针对具体某种vocs的浓度水平，而是通过多个传感器对同一样本的输出信号，形成这一样本vocs的特征图谱，结合主成分分析、人工神经网络等算法，对样本呼出气vocs进行模式识别和疾病判断[34 – 35]。
作为易于使用，价格低廉的小型仪器，传感器阵列和电子鼻技术在疾病的筛查、诊断和随访中具有很好的发展和应用前景。目前，使用呼出气vocs传感器进行疾病识别的人群研究中大多使用传感器阵列和电子鼻技术。nakhleh等[41]使用17个金纳米粒子和3个碳纳米管传感器组成的传感器阵列检测了1 404位患有17种不同疾病(癌症、胃肠疾病、帕金森症等)受试者的呼出气vocs，结果表明不同种疾病人群的受试者具有特征的“呼出气足迹(breathprint)”，使用传感器阵列进行疾病判别的准确率为86%，临床和环境因素对结果无显著影响。saidi等[42]使用河南汉威电子生产的mq系列气敏传感器构成8位传感器阵列，检测人体呼出气中丙烷、乙醇、苯、氨、甲醛、丙酮、甲苯等分子，通过主成分分析和支持向量机(support vector machines，svm)等方法，能够识别出糖尿病、慢性肾病及健康人群间呼出气vocs差异。
已有公司或机构研发出商品化的电子鼻产品并投入使用。如cyranose 320电子鼻，由32位电阻型半导体传感器构成，以不同功能修饰的碳纳米管与有机聚合物复合物为半导体材料，仪器嵌有主成分分析、判别分析、支持向量机等数据分析方法，已经应用于慢性阻塞性肺疾病、肺癌、哮喘等疾病的研究中[54 – 56]。除半导体型传感器外，基于涂覆敏感性涂层的石英微天平传感器制成的电子鼻也已经投入使用，如bionote[57 – 58]。一般来说，这些电子鼻产品主要用于进行模式识别和疾病判断，不能对混合气体中的单一成分定量检测。
3 小 结
使用便携式气体传感器进行呼出气vocs检测和疾病识别具有巨大的应用潜力和商业前景。目前，主要的研究方向有两点：(1)研发能够精确测定与疾病明确相关的关键vocs浓度水平的传感器，如将固相萃取前处理技术与质量型传感器联用，获得精确的vocs浓度[59 – 60]，这样不仅能够进行疾病识别，也为预测患病程度、血糖等指标水平提供了可能；(2)通过传感器阵列与数据分析方法，通过对呼出气vocs进行模式识别来进行疾病识别，与单一传感器相比，这一方法需要更为复杂的电路系统和硬件，以及稳定可靠的数据分析方法[49, 61]。
目前，使用标准化的操作流程和统一的方法确定不同人群中疾病相关呼出气vocs的准确水平，提高使用呼出气vocs判别疾病的准确度仍然是呼出气vocs疾病诊断研究及应用中面临的大挑战。就呼出气vocs传感器而言，亟需解决的问题仍然是如何提升传感器的性能，主要包括检测限、灵敏度、物种选择性、抗干扰性等。由于人体呼出气具有高湿度，传感器在高湿环境下的性能尤其值得关注。传感器的性能与传感器的材料、结构、尺寸、活性位点、物理化学性质等有关，改进传感器性能的研究方向如下：(1)通过掺杂其他材料，增加活性位点，优化结构，提高传感器性能。(2)筛选具有高特异性吸附的涂层或薄膜，提高质量型传感器的物种选择性。(3)开发稳定可靠，可批量制备传感器的方法，降低制备难度和成本。(4)选择可靠的数据分析方法，提高疾病判别的准确度。(5)传感器阵列的小型化和集成化发展，为与医疗设备兼容，或集成到便携式设备或可穿戴产品中，进行实时监测提供可能。
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范蕴非1, 陈曦1,2通讯作者chenxi_0129
1. 北京大学环境科学与工程学院，北京 100871;
2. 深圳市建筑科学研究院有限公司
收稿日期: 2019-04-23; 数字出版日期: 2019-06-09 13:07:00
基金项目: 国家重点基础研究发展计划(973计划)(2015cb553401)
作者简介: 范蕴非(1993 – )，女，重庆人，硕士在读，研究方向：环境健康。
通讯作者: 陈曦，：chenxi_0129
摘要：人体呼出气挥发性有机物(volatile organic compounds，vocs)分析在疾病初筛和早期识别中的应用愈发受到关注。目前，呼出气vocs的检测方法主要有质谱、色谱等较大型分析仪器和气体传感器两种。与大型仪器相比，气体传感器体积小，成本低、操作简单，在大规模人群呼出气vocs的检测中有良好的应用前景。本文总结了研究中重点关注的呼出气vocs传感器的原理、性能、特征和改进方向，以及传感器阵列和电子鼻技术在呼出气vocs疾病诊断中的应用，探讨了呼出气vocs传感器在进行疾病识别研究中面临的主要问题和发展方向，旨在为进一步研究提供参考。
关键词：气体传感器 呼出气分析 挥发性有机物(vocs) 疾病诊断
人体呼出气中的挥发性有机物(volatile organic compounds，vocs)很多来自于人体内源性的生理和病理反应，采集过程简单无创，未来很可能成为一种疾病早期识别和连续监控的重要标志物。目前，很多人群研究已经发现呼出气vocs种类和水平的变化与多种疾病的发生存在关联[1 – 5]。如丙酮、二甲基硫醚、异戊二烯、丁醇、硝酸甲酯以及一些长链烷烃和苯系物在糖尿病患者的呼出气中存在水平异常[1, 5 – 6]。苯、丙醇、苯乙烯、戊烷等在多项研究中均被识别为肺癌的可能标志物[4]。庚酮、戊酮等醛酮类vocs以及乙烷、戊烷等烷烃被证明与多种呼吸系统慢性疾病，如慢肺阻、肺部纤维化、哮喘等存在显著的关联[7 – 10]。虽然开展的研究相对较少，在乳腺癌、食道癌、帕金森和阿兹海默症、慢性肾病、肝硬化患者的呼出气中同样被发现可能存在疾病特异性的vocs[11 – 14]。
目前，用于疾病判别或诊断的呼出气vocs检测方法主要有2类：分析仪器法和传感器法。分析仪器法一般使用不同类型的质谱设备，如气相色谱质谱和质子转移质谱，配合固相萃取和热脱附等前处理方法，进行呼出气vocs的定性和定量分析[8, 11, 15]。这种方法的优势在于可以同时分析多种呼出气vocs的准确水平及在不同人群中的差异，快速确定疾病特异性的vocs种类。但是，由于各类分析仪器的操作难度高，且专业性较强，难以保证在不同研究中使用相同的仪器和统一的操作流程进行呼出气vocs分析[7]。导致不同研究中使用不同仪器筛选的同一类疾病相关的呼出气vocs在种类和水平上存在较大差异。另外，由于大型仪器进行vocs分析的人力和经济成本较高，短时间内很难得到大样本量的具有人群代表性的疾病特异性vocs信息，阻碍了vocs发展成为疾病标志物和诊断产品的进程。
气体传感器是目标气体与传感器材料发生吸附或氧化还原等反应，引起传感器材料某些性质发生变化，通过监测响应信号的变化对样本中目标气体进行定性定量分析的小型化装置[16 – 17]。目前气体传感器的目标气体主要有可燃气体(co、h2等)，有毒气体(nh3、nox等)，以及人体呼出气vocs等[13, 18 – 19]。根据传感器的原理和材料，气体传感器的类型有半导体型、电化学型、质量型、光学型、气相色谱型、接触燃烧型等[13 – 14]。应用传感器法进行疾病特异性vocs筛选是对大型仪器法的有效补充，因为传感器相对更为便携，分析成本和操作难度更低，适用于验证疾病特异的呼出气vocs在大人群中的浓度水平，确定影响呼出气vocs水平的因素，以及进行后续的商品化应用[13]。本文针对目前疾病识别类vocs传感器的优势和劣势，使用呼出气vocs传感器进行疾病识别的应用前景综述如下。
1 概 论
目前常用几种气体传感器的性能特征见表1。其中金属半导体传感器尺寸小、操作方便，稳定性好，成本低，应用较为广泛，但需要高温操作，大多需要通过材料掺杂以改进传感器性能[20 – 23]；硅纳米线及碳基纳米材料自身吸附性很差，需要通过功能化修饰获得对特定vocs的吸附能力[24 – 27]；质量型采样器灵敏度高，检测限低，可常温操作，但成本较高，易受环境干扰[28 – 30]；比色传感器操作难度低，成本低，但响应时间长，需要配合光谱或成像设备[31 – 32]；传感器阵列可以响应多种vocs，通过特征图谱进行疾病判断，但制备及操作方法相对复杂，一般来说，无法准确检测某一种vocs的浓度水平[33 – 35]。
2 常见传感器类型
半导体型传感器是指传感器材料与吸附的气体分子发生作用，产生电荷转移，并通过电学信号响应来进行气体检测的一类传感器。半导体传感器具有尺寸小，输出信号简单，易于批量制备的特点，应用广泛。根据构造和原理，半导体传感器可进一步分为电阻型和非电阻型，后者包括场效应晶体管型和电容型半导体传感器等[43]。
2.1 金属氧化物半导体传感器
金属氧化物半导体传感器是目前研究及商业化应用泛的一类传感器。以金属氧化物作为材料的气体传感器，可以通过与vocs发生氧化还原反应引起的电子转移和电导率变化指示vocs浓度[44]。目前，用于疾病识别的金属氧化物传感器主要包括氧化锌、氧化钨、氧化铁、氧化钛、氧化镉、氧化锡等及其混合氧化物[20 – 22]。金属氧化物传感器用于呼出气vocs分析的优势在于制作和操作简单，响应快且稳定，便于整体转移，性价比高。传感器的主要劣势在于在呼出气带来的高湿度环境下物种分辨率较低，检测限较高(> 10 ppm)[36]。另外，高温操作条件导致金属氧化物传感器功耗极大，损耗严重，也难以被改造成可穿戴的民用医疗监测设备[23]。
2.1.1 传感器的重新设计与表面修饰
很多研究致力于通过重新设计纳米结构或者使用贵金属进行表面修饰来提高金属氧化物传感器的物种分辨率和对低浓度vocs的催化氧化能力[36]。重新设计结构的目的是提高传感器金属氧化物部分的活性接触面积，目前主要是将其制作成线状、管状和带状等一维结构。但是除尚不成熟的电化学阳极氧化法之外，大多数纳米金属氧化物的溶剂热反应重构方法成本均偏高，难以批量进行[37]。增加反应面积后的纳米金属氧化物反应活性很高，高温下稳定和耐损性能相比于普通金属氧化物传感器有所降低，合成过程中增加煅烧和退火处理可以一定程度上避免传感器使用寿命过短。使用贵金属，如钯、银、金、铂、钴、铜等进行表面修饰的目的是提高金属氧化物催化氧化的速率，这是目前该类传感器的一个主要改进方向[45]。如kim等[36]在使用金修饰三氧化二铁纳米管传感器进行呼出气中丙酮的分析，350 ℃的工作环境下，传感器检测限达到304 ppb，在50%相对湿度条件下仍然能够有效地区分丙酮与其它气体，暴露于50 ppm的丙酮之后3 s内即出现电阻变化峰值，214 s后恢复正常状态。
2.1.2 传感器的紫外光照射
紫外光照射可以引起金属氧化物表面的氧化基团活化，降低传感器的操作温度，提升传感器的检测能力和使用寿命[46]。另外，由于紫外线对于很多气体分子的去除能力均很强，所以可明显缩短金属氧化物传感器测量呼出气vocs后的恢复时间[23]。如jaisutti等[20]开发出一种p型掺钠氧化锌纳米vocs传感器，在5 mw·cm–2强度的紫外光照射和40 ℃室温条件下，该传感器在100 ppm丙酮接触前后电阻比为3.35，反应时间为18 s，恢复时间为63 s，传感器在80 %的相对湿度下仍能够正常运行，检测限为200 ppb。
2.2 非金属氧化物纳米材料半导体传感器
除金属氧化物外，非金属纳米材料也可作为气体传感器的半导体材料，如有机聚合物、硅纳米线、碳纳米管和石墨烯等。有机聚合物(聚吡咯、聚苯胺等)气体传感器制备方法多样，可在室温操作，具有高选择性，但对湿度较为敏感[47 – 48]。硅纳米线、碳纳米管等非金属纳米材料在尺寸、比表面积，可使用微纳技术进行集成化制备等方面具有天然优势，在呼出气vocs传感器，尤其是传感器阵列的商业化应用中具有较高潜力，但制备过程中需要筛选出对目标气体分子具有高特异性和灵敏度的掺杂材料或功能化修饰方法，增加了标准化批量制备的难度和成本。
2.2.1 硅纳米线场效应晶体管
具有成熟的制备工艺，可直接应用于气体传感器中，但其本身对vocs的吸附性较差，需要通过有机物修饰提高其对某种或某类vocs的响应，增加了制备难度[24]。与电阻型半导体传感器相比，场效应管结构可以输出多种响应信号，因此，使用单一硅纳米线场效应晶体管结合模式识别技术，可以得到多种目标物质的浓度水平，是vocs传感器研究中一个新的发展方向[49 – 50]。wang等[50]通过单一硅纳米线场效应晶体管气体传感器的多种参数与神经网络分析方法结合，得到了己烷、乙醇等11种vocs的浓度水平。shehada等[49]使用单一硅纳米线场效应晶体管检测胃癌与健康人群的呼出气vocs，通过模式识别方法，判别胃癌与健康人群的准确率大于85%。
2.2.2 碳纳米管和石墨烯
作为新兴的碳基纳米材料，具有特殊的孔隙结构和高比表面积，可以吸附vocs作为电子受体或电子供体。此外，还具有尺寸小，可在柔性衬底上制备，室温操作，对环境的灵敏度高等优势[27]，但其本身只对nh3、h2o等能够产生强吸附的极性气体分子产生较快响应。因此，需要使用有机聚合物对碳纳米管进行功能修饰，得到具有物种灵敏和快速响应的传感器。nag等[25]使用多面体低聚倍半硅氧烷对碳纳米管进行修饰，筛选出对丙烷和环己烷具有高特异性的碳纳米管传感器，在50%的相对湿度下仍具有ppm级别的分辨率。emam等[26]使用普鲁士蓝修饰还原氧化石墨烯，使得该传感器对阿兹海默症的特征voc丁羟甲苯的检测限由5 ppm降低至0.02～1 ppb。
2.3 质量型气体传感器
质量型气体传感器通过目标物质与在电场中振动的压电材料作用引起声波信号的频率、波速等参数发生变化，分析目标vocs浓度水平[39, 51]。声波参数的变化主要由压电材料质量改变引起，因此，称为质量型传感器。与其他传感器相比，质量型传感器响应快，灵敏度高，理论检测限可到ng级别，但制备难度及成本较高，容易受到环境干扰。此外，压电晶体本身对气体没有选择性，需要涂覆敏感涂层[28 – 30]。
2.3.1 石英晶体微天平
石英晶体微天平是利用石英晶体的逆电压原理进行检测的质量传感器，吸附vocs后，石英电极表面质量发生改变，引起晶体震动频率变化，通过频率信号变化测定vocs种类及浓度[30]。它是一种体声波传感器，声波在晶体内传播。其响应时间短，灵敏度高，可室温操作，与表面声波传感器相比，石英晶体传感器电路简单，稳定性好，但成本较高。
2.3.2 表面声波传感器
表面声波是指声波在晶体表面传播，声波能量聚集在晶体表面，频率波动更大，因此，表面声波传感器具有更高的灵敏度和检测范围，但电路也更为复杂，且频率抗干扰性低于石英晶体微天平传感器[28 – 29]。
选择稳定、高特异性的表面涂层是质量型传感器的研究重点之一[52 – 53]。huang等[38]使用金属 – 有机配合物mil-101作为石英晶体微天平涂层，探究材料对正己烷、甲苯、甲醇、丁酮、二氯甲烷和正丁胺在不同温度下的吸附特性，发现与活性炭相比，mil-101对vocs有更强的吸附能力，其中对正丁胺吸附能力(12.8 mmol/g)，正己烷弱(0.08 mmol/g)，不同物质的吸附能力受温度的影响不同。liu等 [39]使用分子印迹溶胶-凝胶方法制备对醛类物质具有特异性识别的石英晶体微天平传感器，发现传感器对每个目标的响应强烈依赖于分子印迹溶胶-凝胶方法的基质前体、功能单体和模板分子，终从13个分子印迹溶胶-凝胶材料中筛选出的5个通道组成的传感器阵列显示出对醛类物质的高识别能力。
2.4 比色传感器
比色传感器是利用传感器材料的光学性质改变作为输出信号，使用光谱或成像技术进行检测的光学传感器。其优势在于可视，易制备，可室温操作，但其响应时间较长，且信号处理较复杂。比色传感器大多依赖于显色剂与目标物质的显色反应。cha等[40]利用醋酸铅与硫化氢生成褐色硫化铅的反应过程，制作具有高热稳定性，大量反应位点的醋酸铅纳米纤维，这种传感材料可以在90%的相对湿度下检测低至400 ppb的硫化氢，可作为用于诊断口臭的高性能比色传感器。呼出气vocs检测中一般使用多种显色剂制成比色传感阵列，识别vocs组成的特征比色图谱[31 – 32]。zhong等[31]使用多种酸碱显色剂，氧化还原显色剂等构成36位比色传感器阵列，对肺癌患者及健康人群呼出气vocs中的烷烃、酮、醇、苯及衍生物、异戊二烯等20种特定vocs进行检测，响应时间为4 min，准确率在90%以上，且在不同湿度环境下具有高重现性和稳定性。
2.5 电子鼻和传感器阵列
按照检测时对呼出气vocs的选择性来区分，优良的传感器可以分为两类：一类是对单一vocs物种特异性*的传感器，另一类是半选择性传感器[33]。半选择性传感器的优势是可以模拟人类的嗅觉系统，配合模式识别和分类算法进行灵活的组合，形成“传感器阵列”，同时对疾病相关的多种vocs响应。这种特性适应于疾病诊断的真实应用场景，目前，开发比较成熟的疾病诊断产品被称作“电子鼻”[14]。传感器阵列本身不是一种单一气体传感器，而是一种传感器的应用方式。疾病和健康人群间具有多种差异vocs，传感器阵列和电子鼻技术弥补了传统单一传感器无法响应多种vocs的缺点，也不针对具体某种vocs的浓度水平，而是通过多个传感器对同一样本的输出信号，形成这一样本vocs的特征图谱，结合主成分分析、人工神经网络等算法，对样本呼出气vocs进行模式识别和疾病判断[34 – 35]。
作为易于使用，价格低廉的小型仪器，传感器阵列和电子鼻技术在疾病的筛查、诊断和随访中具有很好的发展和应用前景。目前，使用呼出气vocs传感器进行疾病识别的人群研究中大多使用传感器阵列和电子鼻技术。nakhleh等[41]使用17个金纳米粒子和3个碳纳米管传感器组成的传感器阵列检测了1 404位患有17种不同疾病(癌症、胃肠疾病、帕金森症等)受试者的呼出气vocs，结果表明不同种疾病人群的受试者具有特征的“呼出气足迹(breathprint)”，使用传感器阵列进行疾病判别的准确率为86%，临床和环境因素对结果无显著影响。saidi等[42]使用河南汉威电子生产的mq系列气敏传感器构成8位传感器阵列，检测人体呼出气中丙烷、乙醇、苯、氨、甲醛、丙酮、甲苯等分子，通过主成分分析和支持向量机(support vector machines，svm)等方法，能够识别出糖尿病、慢性肾病及健康人群间呼出气vocs差异。
已有公司或机构研发出商品化的电子鼻产品并投入使用。如cyranose 320电子鼻，由32位电阻型半导体传感器构成，以不同功能修饰的碳纳米管与有机聚合物复合物为半导体材料，仪器嵌有主成分分析、判别分析、支持向量机等数据分析方法，已经应用于慢性阻塞性肺疾病、肺癌、哮喘等疾病的研究中[54 – 56]。除半导体型传感器外，基于涂覆敏感性涂层的石英微天平传感器制成的电子鼻也已经投入使用，如bionote[57 – 58]。一般来说，这些电子鼻产品主要用于进行模式识别和疾病判断，不能对混合气体中的单一成分定量检测。
3 小 结
使用便携式气体传感器进行呼出气vocs检测和疾病识别具有巨大的应用潜力和商业前景。目前，主要的研究方向有两点：(1)研发能够精确测定与疾病明确相关的关键vocs浓度水平的传感器，如将固相萃取前处理技术与质量型传感器联用，获得精确的vocs浓度[59 – 60]，这样不仅能够进行疾病识别，也为预测患病程度、血糖等指标水平提供了可能；(2)通过传感器阵列与数据分析方法，通过对呼出气vocs进行模式识别来进行疾病识别，与单一传感器相比，这一方法需要更为复杂的电路系统和硬件，以及稳定可靠的数据分析方法[49, 61]。
目前，使用标准化的操作流程和统一的方法确定不同人群中疾病相关呼出气vocs的准确水平，提高使用呼出气vocs判别疾病的准确度仍然是呼出气vocs疾病诊断研究及应用中面临的大挑战。就呼出气vocs传感器而言，亟需解决的问题仍然是如何提升传感器的性能，主要包括检测限、灵敏度、物种选择性、抗干扰性等。由于人体呼出气具有高湿度，传感器在高湿环境下的性能尤其值得关注。传感器的性能与传感器的材料、结构、尺寸、活性位点、物理化学性质等有关，改进传感器性能的研究方向如下：(1)通过掺杂其他材料，增加活性位点，优化结构，提高传感器性能。(2)筛选具有高特异性吸附的涂层或薄膜，提高质量型传感器的物种选择性。(3)开发稳定可靠，可批量制备传感器的方法，降低制备难度和成本。(4)选择可靠的数据分析方法，提高疾病判别的准确度。(5)传感器阵列的小型化和集成化发展，为与医疗设备兼容，或集成到便携式设备或可穿戴产品中，进行实时监测提供可能。
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