外用药物的生物等效方法学：皮质类固醇和抗真菌药物的体外和离体研究
半固体制剂仿制药物的研究迫切需要开发合适的方法，作为临床终点研究的替代方案，以确定外用皮肤产品的生物等效性。一般而言，监管机构可以接受不同类型的证据，以根据剂型的复杂性以及制剂之间的相似性来确定生物等效性；例如，如果具有相同数量的活性成分的溶液配方含有相同数量的非活性成分，那么可以认为不等效的风险是固有的低。然而，对于辅料组成或剂型（例如凝胶与乳霜）上存在差异的半固体配方，其中活性成分在皮肤中的分配和/或扩散可能被改变。但是，由于临床试验相对不敏感、耗时且成本高昂；为了获得足够的统计能力来清晰地评估生物等效性，可能需要大量（即数百个）受试者。这将产生较为高昂的成本。因此，有必要验证一种或多种可以替代临床疗效研究的评估方法，以证明生物等效性（be）。表i总结了测定局部生物利用度（ba）和be的主要方案，可分为体外和体内方法。表中列出了那些尚未获得美国fda正式批准的方法，作为评估外用ba/be的独立方法，以及在某种程度上用于比较不同外用药物产品的其他方法。
在这项研究中，我们参考leila bastos leal 的研究报告，针对戊酸倍他米松（bmv）和抗真菌药物硝酸益康唑（en）的配方，考虑了评估外用be的替代方法，此前已在人体志愿者的体内角质层剥离实验中进行了检测。对于bmv，这些制剂是临时制备的，与公认的血管收缩试验相比，它们彼此之间明显不等效，作为阳性对照。以en为例，胶带剥离数据证实了临床试验的结果，该试验发现三种乳膏具有生物等效性。这里，两种药物的制剂首先使用人工膜进行体外释放测试，然后使用猪皮肤样本在离外胶带剥离方案中进行比较。还进行了一次有限但最终无信息的体外皮肤渗透试验（同样使用切除的猪皮肤）。
1.1 配方
制备了两种配方的戊酸倍他米松（bmv，sigma aldrich，gillingham，uk）制剂，与先前描述的完全相同：（a）溶于中链甘油三酯（mct）（mygliol 812 n，synopharm，barsbüttel，germany），和（b）溶于微乳液mikro 100®（me）（sebapharma，boppard，german）。将载体用6%（w/w）aerosil®200（sigma aldrich）增稠成半固体凝胶。将两种制剂中的bmv浓度调整至药物溶解度的80%（me和mct分别为9.3和1.7 mg ml−1），以提供等效的热力学活性。
与早期详细的人体胶带剥离研究类似（相关阅读：使用ivrt研究局部作用药物的体外体内相关性），考虑了三种市售硝酸益康唑（en）配方（1%w/v）：参考上市产品fougera®（e.fougera&co.，melville，ny），以及perrigo（纽约布朗克斯）和taro（纽约霍桑）的两种仿制乳膏（在fda橙色书中列为ab）。
1.2 体外释放实验（ivrt）
1.3 体外皮肤渗透
ivpt实验方法如表3所示，实验结束后拆卸扩散池，并保留整个接受室溶液用于渗透药物的分析。
1.4离体胶带剥离实验
取1.3中实验结束后的猪皮，按照下面的要求做离体实验。
对于bmv，首先用干纸巾擦拭，然后使用该干燥擦拭程序，再加上使用两个连续的70%v/v异丙醇棉签清洁皮肤表面残余的制剂。
对于en，皮肤表面清洁程序仅使用酒精棉签
随后，对于这两种药物，将皮肤牢牢地固定在聚苯乙烯板上，并用模板界定中心区域，其面积等于暴露于制剂的面积。然后，通过胶带剥离依次去除该部位的角质层（sc）。在胶带剥离过程之前和整个过程中同时进行的经表皮水分损失（tewl）。测量表明，大部分sc被去除（此时tewl已达到100g/m2/h或更高的值）为终点；这样做所需的胶带条数约在8至30条之间。
然后，通过用合适体积（在两种情况下均为1ml）的提取溶剂（对于bmv为40:60v/v乙腈：水，对于en为纯甲醇）震荡过夜，从粘合剂中提取药物，来确定每个胶带条上去除的药物量。为了优化检测灵敏度，通常以4个为一组对来自深层sc的胶带进行分析。
在单独的一系列en实验中，皮肤表面在6小时内清洁残余制剂后，将组织置于烘箱中（保持在32°c；皮肤的真皮层要充分补水）。再过17小时后，sc胶带剥离过程完全如上所述进行。这项工作的目的是模拟早期人体体内研究的“药物清除”期。
1.5 数据分析
1.5.1 ivrt 体外释放实验
结果以累积药物释放量作为时间的函数表示，并比较了不同配方的行为。评估了描述释放曲线的最合适函数（例如，线性、t1/2动力学）。
1.5.2离体胶带剥离
如果在6小时内未检测到可测量的bmv或en渗透进入扩散池受体室时，则无需解释此类数据。
对于bmv，在吸收6小时后，整个sc的药物浓度分布(c作为深度位置x的函数)符合初始无药物sc表面(x = 0)恒定载药浓度(cveh)的fick第二扩散定律：
以导出sc载体分配系数（k）的值以及药物的sc扩散率与sc厚度平方的比值（d/l2），如先前工作中所述。此外，使用sc厚度的独立评估来估计sc上的渗透系数（kp）和稳态通量（jss）。
在en的情况下，对结果进行了更直接的分析，反映了在人类志愿者中进行的胶带剥离研究中所采用的方法。在这里，药物的吸收和清除是由立即或清洁后17小时收集的sc胶带条中回收的总药物量来确定的
1.6 统计分析
由于本研究的目的不是考虑的两种药物的不同配方之间建立生物等效性，因此本研究的体外和体外部分所采用的重复次数并非基于严格的幂函数计算。相反，选择的“n”值与先前体内实验中使用的值相匹配（bmv的n=6，en的n=14）。
统计分析采用双尾student‘s t检验和单、双因素方差分析（anova）以及bonferroni’s检验；p值小于0.05被认为具有统计学意义。
2.1 ivrt实验结果
使用bmv制剂的ivrt显示，没有可测量量的药物穿过多孔疏水膜或硅胶膜进入接受室。然而，在亲水膜上观察到bmv释放。微乳凝胶（me）在6小时内释放1430（±161）μg cm−2，而中链甘油三酯制剂（mct）的相应量为7.7（±0.8）μg cm−2。这两个量的巨大差异可能是由于表面活性剂从me凝胶中同时扩散，促进bmv在接受室中的溶解所致。对于这两种制剂，药物释放都用典型的时间依赖性平方根来描述。
检测到所用三种膜中每一种膜上所有三种制剂中en的释放（图1）。尽管在6小时内释放的累积量根据所用的膜而具有显著差异（anova随后进行事后测试），但在每个膜内，三种制剂的药物释放没有显著差异，与产品原设计一致——不同人工膜并不影响药物是否一致的判断。
2.2 ivpt测试
2.2.1 bmv的ivpt研究结果
在6小时实验结束时，在接受溶液中未发现bmv，表明在如此短的时间内无论使用何种载体，其都无法穿过皮肤。en也是如此，这一发现与早期的人体胶带剥离研究一致，其结果表明滞后时间约为13小时
图2（左图）显示了作为sc内位置的函数的bmv浓度曲线，该曲线是在用凝胶化中链甘油三酯（mct）和微乳液（me）凝胶制剂处理6小时后通过离体胶带剥离实验确定的；在这些实验中，用干纸巾擦拭皮肤表面。将数据与已发表的人体志愿者体内研究的相应结果（右图）进行比较
l如上所述导出的分配和表观扩散参数如图3所示，以及6小时时进入sc的药物总量，以及渗透系数和表观稳态通量的估计值。这些结果再次与早期体内实验报告的结果进行了比较。对于这两种制剂，在体外获得的研究参数与人体研究的参数非常一致（且无显著差异）；同样，从志愿者的人体胶带剥离实验中观察到，与mct制剂相比，微乳液中bmv渗入sc的量和药物的表观稳态通量几乎高出一个数量级（体外8.7倍，体内7.2倍）。
当用异丙醇棉签更严格地清洁皮肤，重复体外实验时，两种制剂的q6h值都降低了约50%（数据未显示），证实了这种方法是去除残留制剂的更可靠的方法。
2.2.2 en的ivpt测试结果
硝酸益康唑（en）的离体胶带剥离实验采用与已发表的人体研究相同的方案进行。重复测定相同数量的sc对药物的吸收和清除，注意在三种乳膏中暴露6小时后彻底清洁皮肤表面，并确保在胶带剥离过程中基本上去除所有sc。图4报告了在6小时渗入和随后的17小时清除期后从sc中回收的en的量。
对吸收和清除结果的方差分析表明，所考虑的三种配方之间没有显著差异。同样值得注意的是，对于每种en乳膏，在吸收和清除期后sc中回收的药物量之间没有显著差异。所得数据的平均值以及上下90%置信区间（c.i.）收集在表ii中。
表2 服用三种药物后服用和清除期sc中en的平均量（n=14），以及相应的90%置信区间上限和下限（c.i.）
由于所测试的三种乳膏中的每一种的吸收和清除值难以区分，因此使用两种测试配方（perrigo和taro）的平均值与参考配方（fougera）的[吸收+清除]比率和组合结果评估产品之间的等效性。使用原始数据（图4）和对数转换结果进行计算。在0.8至1.25（2，17）的常规范围内，结果基本相同，总结在表iii中
表3 模拟生物等效性评估，基于组合[摄取+清除]数据（n=28），以fougera为“参考产品”，perrigo和taro为“测试”的三种en cream之间
ivrt结果显示了所考虑的两种药物之间的不同行为。一方面，通过使用的三种不同的人工膜，可以很容易地测量三种测试产品中en的释放。此外，不同配方的释放特性在每个膜上都是相同的。然而，当比较从不同膜获得的数据时，这些图谱在定量上没有重叠，并且穿过亲水纤维素屏障的图谱形状与穿过两个疏水膜的图谱形状不同（图1）。对于bmv来说，在6小时内，药物无法通过两个疏水膜释放，推测这反映了药物在这些人工膜屏障中的高溶解度。相比之下，通过亲水纤维素的释放是可检测的，并以经典的时间平方根依赖进行，亲水膜能够区分了测试的两种配方。
从这些实验中得到的信息应该是明确的，并且在之前就已经被阐明。具体而言，尽管ivrt可以提供关于（例如）不同生产批次一致性的有用质量的控制信息，但仅从这些测量值预测药物在体内的相对或绝对生物利用度是不明智的。en数据表明，释放的量因所用膜的不同而不同，通过膜“传递”的量甚至可能远远高于仅在同一时期进入sc的量。尽管ivrt显示的三种en产品的表观等效性在体内和体外条带剥离研究中都得到了反映（并且确实与临床表现一致），但应根据bmv的结果仔细考虑任何推断的相关性。对于这种药物，在两种情况下，ivrt显示没有药物渗透。因此，单一的人工膜不仅不太可能用于所有药物的ivrt方法的标准化，而且，即使有，它也能够模仿在真实皮肤上的任何配方效果（例如，作为渗透促进剂的辅料的作用）。
使用bmv进行的离体sc胶带剥离实验显示出与先前发表的人体研究（图2和图3）在定性和定量上表现出非常好的一致性。结果表明，仔细进行的离体皮肤研究（在这种情况下，离体皮肤来自公认的和普遍认为可接受的人体屏障模型可以有效地预测体内情况，如前所述。虽然这一策略不太可能最终演变成任何形式的监管指南，但替代的体外方法在配方开发和优化方面可能具有吸引力。
从与先前发表的人体数据的相关性角度来看，en离体胶带剥离研究的结果是混合的。从积极的方面来看，6小时内药物渗入离体猪皮肤的sc与人体数据完全相关，（正确地）证明了测试的三种药物产品之间的等效性（表ii和iii）。相反，尽管研究中清除部分的结果自洽，因为它们也表明了配方的等效性（图4），但数据与早期的体内观察有所不同。在体内，在清除阶段，益康唑的sc水平降低了约30%，但在离外条件，没有降低。对这一观察结果最有可能也是最明显的解释是，切除的皮肤缺乏正常的微循环，因此无法提供清除像益康唑这样的亲脂性药物所需的吸收条件。因此，该活性部分倾向于保留在sc中，并且在去除残余制剂后的17小时内不会显著耗尽。这意味着，用于评估局部生物等效性的离体胶带剥离方法可能无法常规提供关于“皮肤药代动力学”消除方面的信息，特别是对于具有高log p值的药物。然而，这并不意味着这些实验毫无价值；相反，吸收阶段的数据对于优化体内实验的设计以及为临床评估所考虑的原型制剂的性能提供有价值的见解非常有用。尽管如此，对这里使用的方案做适当修改可能允许这种方法也阐明了清除过程；例如，保持皮肤与大体积的接受室接触，或使用流通选项，以及使用切除皮肤的较薄部分是值得研究的策略。
总之，本研究的结果证实，ivrt和sc胶带剥离等技术是表征局部药物产品性能的可靠方法，有助于活性药物成分在皮肤中的最终生物利用度。然而，这里使用的每种方法都有上文所述的局限性：
ivrt可以解决配方质量的特点，但不能报告产品与皮肤的相互作用方式
sc离体胶带剥离允许很好地预测体内药物进入sc的吸收，但是，关于药物清除率的测定，需要仔细注意实验设计的优化。
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1.1 配方
制备了两种配方的戊酸倍他米松（bmv，sigma aldrich，gillingham，uk）制剂，与先前描述的完全相同：（a）溶于中链甘油三酯（mct）（mygliol 812 n，synopharm，barsbüttel，germany），和（b）溶于微乳液mikro 100®（me）（sebapharma，boppard，german）。将载体用6%（w/w）aerosil®200（sigma aldrich）增稠成半固体凝胶。将两种制剂中的bmv浓度调整至药物溶解度的80%（me和mct分别为9.3和1.7 mg ml−1），以提供等效的热力学活性。
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1.2 体外释放实验（ivrt）
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1.4离体胶带剥离实验
取1.3中实验结束后的猪皮，按照下面的要求做离体实验。
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随后，对于这两种药物，将皮肤牢牢地固定在聚苯乙烯板上，并用模板界定中心区域，其面积等于暴露于制剂的面积。然后，通过胶带剥离依次去除该部位的角质层（sc）。在胶带剥离过程之前和整个过程中同时进行的经表皮水分损失（tewl）。测量表明，大部分sc被去除（此时tewl已达到100g/m2/h或更高的值）为终点；这样做所需的胶带条数约在8至30条之间。
然后，通过用合适体积（在两种情况下均为1ml）的提取溶剂（对于bmv为40:60v/v乙腈：水，对于en为纯甲醇）震荡过夜，从粘合剂中提取药物，来确定每个胶带条上去除的药物量。为了优化检测灵敏度，通常以4个为一组对来自深层sc的胶带进行分析。
在单独的一系列en实验中，皮肤表面在6小时内清洁残余制剂后，将组织置于烘箱中（保持在32°c；皮肤的真皮层要充分补水）。再过17小时后，sc胶带剥离过程完全如上所述进行。这项工作的目的是模拟早期人体体内研究的“药物清除”期。
1.5 数据分析
1.5.1 ivrt 体外释放实验
结果以累积药物释放量作为时间的函数表示，并比较了不同配方的行为。评估了描述释放曲线的最合适函数（例如，线性、t1/2动力学）。
1.5.2离体胶带剥离
如果在6小时内未检测到可测量的bmv或en渗透进入扩散池受体室时，则无需解释此类数据。
对于bmv，在吸收6小时后，整个sc的药物浓度分布(c作为深度位置x的函数)符合初始无药物sc表面(x = 0)恒定载药浓度(cveh)的fick第二扩散定律：
以导出sc载体分配系数（k）的值以及药物的sc扩散率与sc厚度平方的比值（d/l2），如先前工作中所述。此外，使用sc厚度的独立评估来估计sc上的渗透系数（kp）和稳态通量（jss）。
在en的情况下，对结果进行了更直接的分析，反映了在人类志愿者中进行的胶带剥离研究中所采用的方法。在这里，药物的吸收和清除是由立即或清洁后17小时收集的sc胶带条中回收的总药物量来确定的
1.6 统计分析
由于本研究的目的不是考虑的两种药物的不同配方之间建立生物等效性，因此本研究的体外和体外部分所采用的重复次数并非基于严格的幂函数计算。相反，选择的“n”值与先前体内实验中使用的值相匹配（bmv的n=6，en的n=14）。
统计分析采用双尾student‘s t检验和单、双因素方差分析（anova）以及bonferroni’s检验；p值小于0.05被认为具有统计学意义。
2.1 ivrt实验结果
使用bmv制剂的ivrt显示，没有可测量量的药物穿过多孔疏水膜或硅胶膜进入接受室。然而，在亲水膜上观察到bmv释放。微乳凝胶（me）在6小时内释放1430（±161）μg cm−2，而中链甘油三酯制剂（mct）的相应量为7.7（±0.8）μg cm−2。这两个量的巨大差异可能是由于表面活性剂从me凝胶中同时扩散，促进bmv在接受室中的溶解所致。对于这两种制剂，药物释放都用典型的时间依赖性平方根来描述。
检测到所用三种膜中每一种膜上所有三种制剂中en的释放（图1）。尽管在6小时内释放的累积量根据所用的膜而具有显著差异（anova随后进行事后测试），但在每个膜内，三种制剂的药物释放没有显著差异，与产品原设计一致——不同人工膜并不影响药物是否一致的判断。
2.2 ivpt测试
2.2.1 bmv的ivpt研究结果
在6小时实验结束时，在接受溶液中未发现bmv，表明在如此短的时间内无论使用何种载体，其都无法穿过皮肤。en也是如此，这一发现与早期的人体胶带剥离研究一致，其结果表明滞后时间约为13小时
图2（左图）显示了作为sc内位置的函数的bmv浓度曲线，该曲线是在用凝胶化中链甘油三酯（mct）和微乳液（me）凝胶制剂处理6小时后通过离体胶带剥离实验确定的；在这些实验中，用干纸巾擦拭皮肤表面。将数据与已发表的人体志愿者体内研究的相应结果（右图）进行比较
l如上所述导出的分配和表观扩散参数如图3所示，以及6小时时进入sc的药物总量，以及渗透系数和表观稳态通量的估计值。这些结果再次与早期体内实验报告的结果进行了比较。对于这两种制剂，在体外获得的研究参数与人体研究的参数非常一致（且无显著差异）；同样，从志愿者的人体胶带剥离实验中观察到，与mct制剂相比，微乳液中bmv渗入sc的量和药物的表观稳态通量几乎高出一个数量级（体外8.7倍，体内7.2倍）。
当用异丙醇棉签更严格地清洁皮肤，重复体外实验时，两种制剂的q6h值都降低了约50%（数据未显示），证实了这种方法是去除残留制剂的更可靠的方法。
2.2.2 en的ivpt测试结果
硝酸益康唑（en）的离体胶带剥离实验采用与已发表的人体研究相同的方案进行。重复测定相同数量的sc对药物的吸收和清除，注意在三种乳膏中暴露6小时后彻底清洁皮肤表面，并确保在胶带剥离过程中基本上去除所有sc。图4报告了在6小时渗入和随后的17小时清除期后从sc中回收的en的量。
对吸收和清除结果的方差分析表明，所考虑的三种配方之间没有显著差异。同样值得注意的是，对于每种en乳膏，在吸收和清除期后sc中回收的药物量之间没有显著差异。所得数据的平均值以及上下90%置信区间（c.i.）收集在表ii中。
表2 服用三种药物后服用和清除期sc中en的平均量（n=14），以及相应的90%置信区间上限和下限（c.i.）
由于所测试的三种乳膏中的每一种的吸收和清除值难以区分，因此使用两种测试配方（perrigo和taro）的平均值与参考配方（fougera）的[吸收+清除]比率和组合结果评估产品之间的等效性。使用原始数据（图4）和对数转换结果进行计算。在0.8至1.25（2，17）的常规范围内，结果基本相同，总结在表iii中
表3 模拟生物等效性评估，基于组合[摄取+清除]数据（n=28），以fougera为“参考产品”，perrigo和taro为“测试”的三种en cream之间
ivrt结果显示了所考虑的两种药物之间的不同行为。一方面，通过使用的三种不同的人工膜，可以很容易地测量三种测试产品中en的释放。此外，不同配方的释放特性在每个膜上都是相同的。然而，当比较从不同膜获得的数据时，这些图谱在定量上没有重叠，并且穿过亲水纤维素屏障的图谱形状与穿过两个疏水膜的图谱形状不同（图1）。对于bmv来说，在6小时内，药物无法通过两个疏水膜释放，推测这反映了药物在这些人工膜屏障中的高溶解度。相比之下，通过亲水纤维素的释放是可检测的，并以经典的时间平方根依赖进行，亲水膜能够区分了测试的两种配方。
从这些实验中得到的信息应该是明确的，并且在之前就已经被阐明。具体而言，尽管ivrt可以提供关于（例如）不同生产批次一致性的有用质量的控制信息，但仅从这些测量值预测药物在体内的相对或绝对生物利用度是不明智的。en数据表明，释放的量因所用膜的不同而不同，通过膜“传递”的量甚至可能远远高于仅在同一时期进入sc的量。尽管ivrt显示的三种en产品的表观等效性在体内和体外条带剥离研究中都得到了反映（并且确实与临床表现一致），但应根据bmv的结果仔细考虑任何推断的相关性。对于这种药物，在两种情况下，ivrt显示没有药物渗透。因此，单一的人工膜不仅不太可能用于所有药物的ivrt方法的标准化，而且，即使有，它也能够模仿在真实皮肤上的任何配方效果（例如，作为渗透促进剂的辅料的作用）。
使用bmv进行的离体sc胶带剥离实验显示出与先前发表的人体研究（图2和图3）在定性和定量上表现出非常好的一致性。结果表明，仔细进行的离体皮肤研究（在这种情况下，离体皮肤来自公认的和普遍认为可接受的人体屏障模型可以有效地预测体内情况，如前所述。虽然这一策略不太可能最终演变成任何形式的监管指南，但替代的体外方法在配方开发和优化方面可能具有吸引力。
从与先前发表的人体数据的相关性角度来看，en离体胶带剥离研究的结果是混合的。从积极的方面来看，6小时内药物渗入离体猪皮肤的sc与人体数据完全相关，（正确地）证明了测试的三种药物产品之间的等效性（表ii和iii）。相反，尽管研究中清除部分的结果自洽，因为它们也表明了配方的等效性（图4），但数据与早期的体内观察有所不同。在体内，在清除阶段，益康唑的sc水平降低了约30%，但在离外条件，没有降低。对这一观察结果最有可能也是最明显的解释是，切除的皮肤缺乏正常的微循环，因此无法提供清除像益康唑这样的亲脂性药物所需的吸收条件。因此，该活性部分倾向于保留在sc中，并且在去除残余制剂后的17小时内不会显著耗尽。这意味着，用于评估局部生物等效性的离体胶带剥离方法可能无法常规提供关于“皮肤药代动力学”消除方面的信息，特别是对于具有高log p值的药物。然而，这并不意味着这些实验毫无价值；相反，吸收阶段的数据对于优化体内实验的设计以及为临床评估所考虑的原型制剂的性能提供有价值的见解非常有用。尽管如此，对这里使用的方案做适当修改可能允许这种方法也阐明了清除过程；例如，保持皮肤与大体积的接受室接触，或使用流通选项，以及使用切除皮肤的较薄部分是值得研究的策略。
总之，本研究的结果证实，ivrt和sc胶带剥离等技术是表征局部药物产品性能的可靠方法，有助于活性药物成分在皮肤中的最终生物利用度。然而，这里使用的每种方法都有上文所述的局限性：
ivrt可以解决配方质量的特点，但不能报告产品与皮肤的相互作用方式
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