先驱还是先烈——TREM1靶点与药筛细胞模型
background
髓系细胞是人体先天免疫活动的主要细胞，包括巨噬细胞（及单核细胞前体）、肥大细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，在免疫反应、组织发育、稳态、重塑中具有至关重要的功能。髓系细胞触发受体（trem）家族是髓系细胞特异性表达的重要受体家族，参与髓系细胞的多种功能。trem1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一种在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞表面表达的髓系细胞表面受体，trem1以两种形式存在：膜结合受体和可溶性蛋白（strem1）。在多种肿瘤微环境中均表达，trem1信号具有活化、放大炎症的效应。它与炎症性疾病、自体免疫疾病和癌症等疾病有关。
trem1通过与经典的模式识别受体信号途径（如toll样受体和nod样受体）协同作用来促发和放大免疫炎症反应，其通过增强促炎细胞因子和趋化因子的产生，在多种感染性疾病中促进免疫炎症反应的级联反应，例如经典的脓毒性休克、肺炎等。近期研究发现trem1在很多慢性非感染性炎症和自身免疫性疾病中也发挥了重要作用，如银屑病、炎症性肠病、肿瘤等。
在trem1被激活后，与其相关的dap12蛋白含有itams的胞质部分在其酪氨酸残基上磷酸化，然后与zap70和syk蛋白结合，使其磷酸化。syk促进包含cbl、sos和grb2的适应性复合物的招募和酪氨酸磷酸化，从而通过pi3k、plc-gamma和erk途径导致下游信号转导。这些途径诱导ca2 +动员，重新排列肌动蛋白细胞骨架和激活转录因子，如elk1、nfa、ap1、c-fos、c-jun和nf-κb，这些转录因子编码促炎症细胞因子、趋化因子和细胞表面分子。此外，trem1诱导的pi3k和erk途径的激活可以通过灭活促凋亡因子来促进线粒体的完整性和细胞生存：bid、bad和bax，并抑制cytoc从线粒体释放。
trem1靶点与疾病
01
自身免疫性疾病
在非感染性炎症的情况下，trem1与多种自身免疫性疾病有关:
1.类风湿性关节炎：与健康对照组相比，类风湿关节炎患者的可溶性trem1（strem1）血浆水平相对较高，与疾病活性相关。
2.肾炎：trem1的阻断缓解了由给予抗肾小球基底膜抗体诱导的肾炎模型。
3.银屑病：研究证明银屑病中皮肤trem1和血浆strem1表达增加。
4.炎症性肠病：研究表明，无论疾病活跃与否，炎症性肠病患者的肠道固有层中有更多的trem1+巨噬细胞，血清strem1浓度高于健康对照组。
02
癌症
浸润肿瘤微环境的髓系细胞，是许多人类实体瘤炎症浸润的关键组成部分，它们促进血管生成、免疫抑制、癌症进展和对治疗的抵抗。研究人员通过单细胞rna测序、免疫组化以及流式细胞术发现trem1在人类多种实体瘤类型的髓系细胞群中显著表达。既往研究表明trem1可能是人类肿瘤学的潜在生物标志物和治疗靶点。
研发现状
trem1作为一个新靶点，全球范围内披露的研发管线不多，针对trem1靶点有2款产品进入临床，1款产品即将进入临床（celsius公司的cel383，适应症为炎症性肠病）。适应症主要为急性感染性疾病、自身免疫性疾病和癌症。目前trem1靶点针对癌症的临床前药物比较活跃的是nangibotide（处于临床ii/iii期）及py-159（处于临床i期）。其中较引人关注的是pionyr immunotherapeutics公司的trem1抗体py159正在与帕博利珠单抗联合用于晚期实体瘤患者的ia/ib期研究。py159 是一种人源化单克隆抗体，能特异性地结合表达在髓系细胞上的trem1，并通过交联trem1/dap12 复合物诱导下游信号传导，发挥激动剂的作用。2023年 asco报道的 py159 的用于冷肿瘤相关瘤种的i期的临床研究，结果显示总体安全性可控，疗效方面 orr 为 6%，dcr 为 33%，其中胰腺癌患者展现出较好的疗效。总的来说，trem1靶点药物的作用机理和效果还不是非常明确，正在研发的药物疗效也不是很出色，未来前景还值得继续观察。
trem1靶点药物细胞筛选模型
针对trem1靶点药物开发研究的需求，科佰生物开发了trem1 effector reporter cell药筛细胞模型。部分数据展示如下：
trem1 effector reporter cellcbp74204
figure 2.recombinant trem1 effector reporter cell constitutively expressing trem1.
figure 3. dose response of trem1 agonist ab in trem1 effector reporter cells (c33).
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trem1通过与经典的模式识别受体信号途径（如toll样受体和nod样受体）协同作用来促发和放大免疫炎症反应，其通过增强促炎细胞因子和趋化因子的产生，在多种感染性疾病中促进免疫炎症反应的级联反应，例如经典的脓毒性休克、肺炎等。近期研究发现trem1在很多慢性非感染性炎症和自身免疫性疾病中也发挥了重要作用，如银屑病、炎症性肠病、肿瘤等。
在trem1被激活后，与其相关的dap12蛋白含有itams的胞质部分在其酪氨酸残基上磷酸化，然后与zap70和syk蛋白结合，使其磷酸化。syk促进包含cbl、sos和grb2的适应性复合物的招募和酪氨酸磷酸化，从而通过pi3k、plc-gamma和erk途径导致下游信号转导。这些途径诱导ca2 +动员，重新排列肌动蛋白细胞骨架和激活转录因子，如elk1、nfa、ap1、c-fos、c-jun和nf-κb，这些转录因子编码促炎症细胞因子、趋化因子和细胞表面分子。此外，trem1诱导的pi3k和erk途径的激活可以通过灭活促凋亡因子来促进线粒体的完整性和细胞生存：bid、bad和bax，并抑制cytoc从线粒体释放。
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1.类风湿性关节炎：与健康对照组相比，类风湿关节炎患者的可溶性trem1（strem1）血浆水平相对较高，与疾病活性相关。
2.肾炎：trem1的阻断缓解了由给予抗肾小球基底膜抗体诱导的肾炎模型。
3.银屑病：研究证明银屑病中皮肤trem1和血浆strem1表达增加。
4.炎症性肠病：研究表明，无论疾病活跃与否，炎症性肠病患者的肠道固有层中有更多的trem1+巨噬细胞，血清strem1浓度高于健康对照组。
02
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