【名家案例】连续流技术合成高纯度手性药物
研究背景
δ9-四氢大麻酚(δ9-thc)是大麻素受体的部分激动剂，可作为精神活性作用的调节剂和免疫和抗炎作用的调节剂。它可用于治疗艾滋病引起的厌食症和化疗引起的恶心和呕吐。δ8-四氢大麻酚(δ8-thc)在体外和体内的药效与δ9-四氢大麻酚相当，这两种四氢大麻酚类似物在有机合成中受到了越来越多的关注。
制备四氢大麻酚类似物的一个具有挑战性的步骤是大麻二酚前体（cbd）的酸催化分子内环化。该步骤通常提供产物的混合物，其需要大量纯化以获得高纯度产物。
图1. 由cbd合成δ9-thc和δ8-thc的反应
格拉茨大学化学研究所，欧洲著名连续流专家c. oliver kappe教授研究小组在2023年4月在j. org. chem. 上发表了文章，从cbd高产量制备δ9-thc和δ8-thc的连续流合成方案，利用连续流技术精确控制对产品选择性有关键影响的反应参数，该方法大大提高了反应性能，具备大规模的生产潜力。
研究过程
01
反应机理
由大麻二酚前体（cbd）合成四氢大麻酚主要有两种途径：
path a：在酸性催化剂条件下，活化δ8双键形成δ9-thc；
path b：在酸性条件下，活化δ1双键形成δ8-iso-thc；
图2. 合成δ9-thc和δ8-thc的反应途径
在酸性条件下两者都会过度反应生成更稳定的产物——δ9-thc异构化生成δ8-thc，δ8-iso-thc则进一步反应生成δ4（8）-iso-thc。该步骤通常提供产物的混合物，其需要大量纯化以获得任何纯产物。因此控制反应停留时间对该反应过程十分重要。
02
釜式条件cbd环化催化剂及反应条件筛选
作者在间歇釜条件下考察了酸的种类、温度和反应时间等反应参数对cbd酸催化环化反应的影响。
图3. 釜式条件下反应参数的筛选
实验研究表明，三氟化硼醚(bf3·oet2)作为cbd制取δ9-thc的常用酸，在二氯甲烷溶剂中具有较好的转化率和对δ9-thc的选择性；但是在甲苯溶剂中表现出对δ8-thc较高的活性。
随后作者探究了三氟甲磺酸酯和金属氯化物的催化活性，发现三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)和alcl3这两类催化剂都表现出较好的转化率和选择性，其中发现了alcl3比较特殊，因为之前没有报道用alcl3从cbd中制备δ9-thc。
接着作者探究了负载酸试剂的应用，负载的试剂和催化剂有一个潜在的好处就是提纯更简单，结果表明与蒙脱土k10(mk10)和聚乙烯吡咯烷酮负载三氟化硼(pvp-bf3)的使用能显著提升反应活性，获得了较好的转化率和选择性。
03
选择性制备δ9-thc和δ8-thc的连续流方案的开发
接下来，作者研究了在连续流中的工艺条件，从批量筛选中选出了5种反应效果较佳的酸：mk10、pvp-bf3、bf3·et2o、tmsotf和alcl3。
3.1固定床连续流研究
对于负载酸催化剂mk10和pvp-bf3，作者采用固定床连续流构型。
图4. 固定床流动配置
实验结果显示，负载型酸催化剂没有表现出足够的稳定性，反应性能会随着时间的变化而下降，固体酸的失活是限制其合成应用的一个重要缺点。
3.2 双进料连续流研究
对于bf3·et2o、tmsotf和alcl3催化剂，作者采用双进料连续流装置.
图5. 双进料连续流配置
研究表明：
（1）在连续流中，bf3·et2o催化剂的性能没有得到显著提升；
（2）对于tmsotf，通过控制停留时间，在室温下2分钟停留时间内δ8-thc的选择性可以达到91%，收率达到98%；
（3）通过优化alcl3的当量，发现提高反应温度，在0.2当量的alcl3下可以获得良好的性能，在37℃和18分钟停留时间下，反应转化率>99%，δ9-thc的选择性为92%。
研究小结
作者开发了从cbd的酸催化分子内环化，高收率制备δ9-thc和δ8-thc的连续流新方法；
利用连续流技术精确控制反应参数，大大提高了反应的选择性和收率；
该方法克服了传统的合成方法会产生难以纯化的混合物的问题，就有良好的应用前景。
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制备四氢大麻酚类似物的一个具有挑战性的步骤是大麻二酚前体（cbd）的酸催化分子内环化。该步骤通常提供产物的混合物，其需要大量纯化以获得高纯度产物。
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研究过程
01
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由大麻二酚前体（cbd）合成四氢大麻酚主要有两种途径：
path a：在酸性催化剂条件下，活化δ8双键形成δ9-thc；
path b：在酸性条件下，活化δ1双键形成δ8-iso-thc；
图2. 合成δ9-thc和δ8-thc的反应途径
在酸性条件下两者都会过度反应生成更稳定的产物——δ9-thc异构化生成δ8-thc，δ8-iso-thc则进一步反应生成δ4（8）-iso-thc。该步骤通常提供产物的混合物，其需要大量纯化以获得任何纯产物。因此控制反应停留时间对该反应过程十分重要。
02
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随后作者探究了三氟甲磺酸酯和金属氯化物的催化活性，发现三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)和alcl3这两类催化剂都表现出较好的转化率和选择性，其中发现了alcl3比较特殊，因为之前没有报道用alcl3从cbd中制备δ9-thc。
接着作者探究了负载酸试剂的应用，负载的试剂和催化剂有一个潜在的好处就是提纯更简单，结果表明与蒙脱土k10(mk10)和聚乙烯吡咯烷酮负载三氟化硼(pvp-bf3)的使用能显著提升反应活性，获得了较好的转化率和选择性。
03
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（2）对于tmsotf，通过控制停留时间，在室温下2分钟停留时间内δ8-thc的选择性可以达到91%，收率达到98%；
（3）通过优化alcl3的当量，发现提高反应温度，在0.2当量的alcl3下可以获得良好的性能，在37℃和18分钟停留时间下，反应转化率>99%，δ9-thc的选择性为92%。
研究小结
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