双面PD1，Blocker已成卷王，agonist赛道你上车了吗？
background
pd-1是最近几年热门的靶点之一，上市品种均为新药，研发赛道可谓是“非常内卷”，但仍然不乏多家药企纷纷入局厮杀，价格战已经呈现愈演愈烈的态势。pd-1抑制剂全球抗体药物研发赛道无疑已进入“红海”，一场暗战或将汹涌而至。
根据药融云数据统计，截止2022年11月，全球范围内共获批上市了15款pd-1药物，全部为pd-1的抑制剂，包括信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗、誉衡药业的赛帕利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、中山康方生物的派安普利单抗、卡度尼利单抗与普特利单抗、默沙东的帕博利珠单抗、小野制药的纳武利尤单抗、复宏汉霖生物的斯鲁利单抗、再生元的cemiplimab、百时美施贵宝的bms-986213、biocad ltd的prolgolimab以及anaptysbio inc的dostarlimab。
table 1. 15款pd-1药物
在2021年的pd-1抑制剂销售排名中，前6款药物占据销售额的99.61%，分别是信迪利单抗（30.97%）、卡瑞利珠单抗（28.25%）、帕博利珠单抗（14.52%）、替雷利珠单抗（12.31%）、纳武利尤单抗（7.35%）、特瑞普利单抗（6.48%）。也就是说从第7款pd-1抑制剂开始，几乎连汤也喝不到了。
fig 1. 前6款pd-1药物的销售占比
毫无疑问，pd-1/pd-l1是个百年难遇的好靶点，针对pd-1/pd-l1的抑制剂内卷，我们需要寻找破局的方式，可以简单分为如下几种：
1. 针对pd-1/pd-l1抑制剂的耐药继续开发；
2. 针对pd-1/pd-l1开发小分子药物，毕竟小分子的组织通透性更好；
3. 开发pd-1/pd-l1的双抗，甚至三抗，据悉康方pd-1/ctla-4双抗新药开坦尼在2022年半年销售额高达5.46亿；4. 面对自身免疫疾病的市场，开发pd-1的agonist药物。今天我们主要围绕pd-1的agonist来展开。
fig 2. pd-1/pd-l1的双面性
自身免疫疾病
所谓自身免疫疾病，是指类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等疾病。简单来说，这类疾病是因为自身的免疫系统过于强大，在杀伤外来病原体的同时也会杀伤自身组织。
现状
pd-1的agonist会抑制免疫系统卫士t细胞的功能和增殖，防止免疫系统作用过于强大杀伤人体。与pd-1抑制剂大火相反，pd-1激动剂对于自身免疫治疗药物的需求却至今都未得到满足，现在还属于蓝海市场，不过入局者已经开始增多。
首先是跨国制药公司，如礼来、默沙东、百时美施贵宝、强生，它们已经在pd-1激动剂的研发上投入了不少时间和金钱，不过暂时仍没有取得突破。其中，进度最快的是礼来的pd-1激动剂ly3462817，其针对类风湿性关节炎患者的临床研究已进入到ⅱ期。百时美施贵宝子公司新基的pd-1激动剂cc-90006，虽然早在2019年就完成了临床ⅰ期研究，但此后项目便没了进展。默沙东的pd-1激动剂则是通过并购而来。去年2月默沙东斥资18.5亿美元收购pandion，获得了两款pd-1激动剂。一款是全身性pd-2抑制剂pt627，另一款则是局部 pd-1激动剂pt001，前者具有水溶稳定性，可以全身给药，后者则可以局部给药。
其次押注pd-1激动剂的则是小型生物技术创新公司。anaptysbio公司的rosnilimab，目前该药物已经启动了一项随治疗中度至重度斑秃的2期试验，预计2023年上半年获得临床结果。
国内方面，则少有药企布局pd-1激动剂的，基本仍扎堆开发pd-1抑制剂。主要原因在于后者的研发难度和风险比前者要高得多。主要原因是1.在激活免疫检查点这条道路上，并没有太多的成功经验可以借鉴；2.在激活免疫检查点治疗自身免疫性疾病这方面，还有许多问题没有找到答案；3. pd-1激动剂的潜在的脱靶效应带来的副作用也值得关注。
科佰生物
科佰生物给大家带来的是一款用于检测pd-1 agonist活性的cell-based assay模型，他是一整套的解决方案，适用于早期的药物活性检测、qc放行的活性检测。整个assay围绕效应细胞pd1/nfat-luc/jurkat和抗原递呈细胞apc的共培养模型来开展，包含两种细胞、阳性药物、培养基（含antibiotic）、assay培养基、96孔白色微孔板、luc检测试剂盒、protocol一份。
table 2. 整体解决方案组份
该模型的基本原理是：来自于apc cell的tcr activator激活jurkat上的tcr，引导下游nfat调控因子，开启luc的表达，pd-1作为t细胞的刹车，当他被agonist激活后，会抑制nfat-luc通路的luc的表达，同时apc cell上的fcγr可以锚定抗体，形成交联，特异性的参与模型，激活pd-1，抑制luc的表达，最后在luc检测试剂盒的作用下，检测对应的luc信号，形成完整的四参数拟合曲线，表征药物的ec50，表征assay的窗口。该模型是一种均相高通量的cell-based的模型，非常适合早期多样本的活性检测，同时该模型窗口大，稳定性好，也适合qc放行阶段的实验。
fig 3. pd-1 agonist assay模型原理
基于这个模型，in vitro的cell-based assay的数据如下：
fig 4. dose response of pd-1 agonist antibody(peresolimab/ly3462817) in pd-1/nfat-luc/jurkat cells with fcγr aapc cell.
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1. 针对pd-1/pd-l1抑制剂的耐药继续开发；
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现状
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