改写经典—清华大学科学家揭示胰岛素信号通路中调控糖原合成新机制
2019年9月24日，清华大学李蓬课题组在cell reports上发表了题为“the protein phosphatase 1 complex is a direct target of akt linking insulin signaling to hepatic glycogen deposition”的研究论文，报道了pp1复合物作为营养感知器，独立于gsk3介导胰岛素刺激下肝脏糖原合成的调节机制。
胰岛素是机体调节血糖吸收、促进合成代谢(anabolic metabolism)关键的激素，可以促进糖原、脂肪、蛋白质合成。糖原和脂肪可被用于能量贮存；糖原是先被机体利用的能量储备：比如在运动时，肌肉糖原可以作为快速的能量来源，供肌肉细胞产生atp；而肝脏中糖原负责在饥饿或能量缺乏时补充血糖，使之维持稳定浓度。但是糖原代谢里一个*悬而未决的问题，胰岛素是如何激活糖原合成的？甚至在新版(第七版)的lehninger生化教科书中，也只是指出需要一个“insulin-sensitive protein kinase”，但不知其身份。虽然胰岛素-akt可以通过抑制激酶gsk3、降低糖原合成酶gs磷酸化来促进糖原合成，但是这条调节通路的作用非常有限，因为gsk3的磷酸化位点突变后不影响糖原合成。并且，gsk3调控糖原合成是通过双抑制作用而起作用，目前我们的认识里还缺乏一种主动糖原合成调控的机制。虽然已知胰岛素还通过激活磷酸酶pp1，进而调节多个关键糖原代谢酶，然而由于对phosphatase调节研究的困难，领域内只能猜测却难以发现这个调节pp1磷酸酶的“insulin-sensitive protein kinase”。
pp1(protein phosphatase1)对糖代谢具有重要作用，参与调节多个糖原代谢酶活性，包括gs、gp和gpk。pp1全酶由一个催化亚基(pp1c)和一个调节亚基(ppp1r)组成。已知ppp1r3家族作为特殊的一类调节亚基可以把pp1靶向到糖原代谢过程，该家族包括7个成员，ppp1r3a-g。尽管一些研究表明ppp1r3成员参与调节肝脏糖原合成和积累，但是具体的机制究竟是如何呢?
针对这个问题，李蓬团队首先通过生物信息学分析磷酸化蛋白组数据库数据，找到了10个候选蛋白，可能是akt新的磷酸化底物，同时也参与调节糖脂代谢。随后通过生化实验鉴定出ppp1r3g是akt一个新的直接底物，同时结合质谱分析发现s79是ppp1r3g的akt磷酸化位点。其后，课题组发现在胰岛素刺激下ppp1r3g可以直接被akt磷酸化，更重要的是发现生理和病理条件下的胰岛素信号与ppp1r3g磷酸化水平密切相关。更进一步地，课题组发现在胰岛素刺激下，ppp1r3g介导糖原合成是不依赖于经典的gsk3途径的。接下来，课题组通过敲除和过表达系统在体研究了ppp1r3g磷酸化的生理功能，发现ppp1r3g磷酸化可以加快葡萄糖清除和提高胰岛素敏感性。在机制上，课题组发现ppp1r3g磷酸化可以提升与p-gs的结合，进而加快pp1c对gs的去磷酸化。同时发现了ppp1r3b可作为ppp1r3g的下游，通过结合从ppp1r3g上解离下来的去磷酸化gs，刺激糖原的合成，从而实现对胰岛素信号的传递。
图1. 胰岛素-akt调控ppp1r3g磷酸化促进糖原合成的新机制
本研究回答了本领域近30年一直未回答的问题，为新版的生物化学书籍完善提供重要的一笔(图2)。
图2. 经典生化教科书中可修改的一笔。左图为lehninger principles of biochemistry(7th edition)中提出的位置激酶，右图则是该研究提供的改写
该论文中，糖原合成酶和糖原磷酸化酶活性的研究均采用放射性方法，利用放射性标记的葡萄糖作为底物，通过检测放射性活度来计算酶的活性。珀金埃尔默提供了从试剂、耗材到检测仪器的完整解决方案，助力中国科学家取得更大成就。
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图1. 胰岛素-akt调控ppp1r3g磷酸化促进糖原合成的新机制
本研究回答了本领域近30年一直未回答的问题，为新版的生物化学书籍完善提供重要的一笔(图2)。
图2. 经典生化教科书中可修改的一笔。左图为lehninger principles of biochemistry(7th edition)中提出的位置激酶，右图则是该研究提供的改写
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